文献速递 | 首个调查tVNS对CGM血糖指标影响的多中心双盲随机对照研究

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/ 2024.10.19

摘要

目的:自主神经病变与难以控制的血糖异常有关。研究者调查了经皮迷走神经刺激术(transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS)是否可以改善血糖水平，目的是研究在糖尿病自主神经病变（diabetic autonomic neuropathy ，DAN）患者中使用tVNS是否会改善血糖控制，以及这是否受糖尿病类型和/或心脏自主神经病（cardiac autonomic neuropathy ，CAN）的影响。

研究和方法: 将145例1型糖尿病( type 1 diabetes ，T1D)、2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)和糖尿病自主神经病变(DAN)患者随机分为治疗组(68例)和对照组(77例)，治疗1周(每日4次刺激)和8周(每日2次刺激)，中间间隔至少2周洗脱期。在干预前5天、1周和8周末的时候对104名受试者进行连续血糖监测(Continuous glucose monitoring，CGM)。主要结局为组间变异系数(coefficient of variation，CV)和时间变化(TIR 3.9 ー 10mmol/l)的差异。次要结局是CGM和糖基化血红蛋白A1c（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）的其他指标。

结果：在1周的治疗期间，治疗组和对照组从基线到随访CV的中位IQR变化分别为-1.1[-4.32.0%、-1.5[-4.42.5%，两组之间无显著性差异（p=0.54）。TIR的相应变化，治疗组为2.4[-2.1;7.4]%，对照组为5.1[-2.6; 8.8] ，p = 0.84。在8周的治疗期间，各组间的CV和TIR变化也不显著。然而，在亚组分析中，与接受伪刺激的T1D组相比，接受真刺激的T1D组的CV显著降低（估计治疗时间：-11.6[95%CI-20.2；-2.0]%，p=0.009）。不同治疗组之间次要结局的变化没有显著性差异。

结论:总体而言，治疗组之间CGM指标无显著变化，而T1D和DAN患者在 tVNS 治疗8周后CV下降。

干预

受试者可以自己调节tVNS刺激强度，可调范围为0到60mA。由非盲人员进行第一次干预，然后用最高的非疼痛、可耐受的强度对颈部两侧迷走神经进行自我治疗120秒。在进行治疗的同时会向患者派发一本小册子，用于登记每次治疗的持续时间、强度以及错过的治疗。该册子包括预先指定时间和日期的日程表，说明即将到来的干预期间的所有必需治疗。每次治疗后，受试者应报告每次治疗的强度(左侧和右侧)。如果没有进行治疗，应在时间表下面的指定空间中注明。

程序

受试者被随机分为八组。在整个研究期间，给所有受试者提供一个真或假的tVNS设备，Sham设备与真设备外观相同。在刺激期间，伪刺激设备模拟真刺激治疗的声音。该研究由两个干预期组成，中间至少间隔两周的洗脱期(图1)。第一个干预期是一周的强化治疗，每天进行四次刺激。第二阶段持续八周，每天进行两次刺激。受试者在第四周接到电话，在第二周和第六周接到短信，以确保坚持治疗，并在八周内每天记录每次治疗的强度和副作用。

图1。该研究包括两个研究期，中间间隔至少两周的洗脱期。受试者被分配到真或伪经皮迷走神经刺激（tVNS）。从第5天开始进行连续血糖测量（CGM）。在整个一周干预期间都要评估CGM。在8周干预期间，从第51天开始进行随访CGM评估。

连续血糖监测

盲法CGM是使用Freestyle Libre Pro 2插入上肢（非优势手）。该设备每15分钟皮下测量葡萄糖水平，并将数据传输给读取器。研究员在随后的访问中从使用的设备中提取数据。在治疗开始前5天(第5天)开始CGM评估，并在每个干预期间持续长达12天的评估。在八周的干预期间，也在最后一个治疗日(第51天)之前五天进行CGMs(图1)。基线CGM数据是在每个治疗期之前从第5天到第0天获得的五天测量的评估。在为期一周的干预期间从第0天到第7天，8周的干预期从第51天到第56天随访CGM数据。

从CGM数据集中计算以下数据:CGM使用天数(CGM记录持续时间) ，平均传感器葡萄糖(sensor glucose，SG)(所有记录葡萄糖读数计算的平均 24 小时葡萄糖浓度)(mmol/l) ，葡萄糖管理指标(glucose management indicator ，GMI)(短期葡萄糖水平预测长期葡萄糖暴露)(mmol/mol) ，平均葡萄糖标准差(standard deviation，SD)(mmol/l)。计算变异系数(coefficient of variation，CV)(100 × SD除以平均血糖)、时间范围(time in range，TIR)(3.9 ー 10.0mmol/l)、时间范围(time in tight range，TITR)(3.9 ー 7.8 mmol/l)、时间范围以上( time above range ，TAR)(> 10.0 mmol/l)和时间范围以下(time below range，TBR)(< 3.9 mmol/l)(18).

主要终点是接受真刺激治疗和伪刺激治疗的受试者在每个时期CV和TIR的变化。次要终点是第一阶段和第二阶段治疗组从基线到随访期TAR、 TBR和平均血糖的变化。

结果

共有145例T1D(70例）或T2D(75例）、自主神经病变和胃肠道症状患者被随机分配，其中68例分配到真tVNS刺激组，77例分配到tVNS伪刺激组。在145名受试者中，104名（72%）受试者在为期八周的研究期间分别获得了有效的CGM数据。

在测试交互时，治疗组和对照组对CV的治疗效果因糖尿病类型而有显著差异，显示T1D治疗效果，p=0.01。T1D的治疗组和对照组之间的估计差异为-11.6[95%CI-20.2；-2.0]%，p= 0.009。

从基线到随访，治疗组和对照组之间的葡萄糖变异性（CV）没有变化，p=0.54。从基线到随访，治疗组和对照组之间的TIR变化同样无差异，但两组的TIR均略有数值增加，p=0.84。

治疗组和对照组在目标范围以上和以下的时间变化不显著，p=0.65（图2）。治疗效果与糖尿病类型或CAN状态相关的任何CGM指标之间没有显著的相互作用（p≥0.05）。

图2。治疗组和对照组分别在基线和干预期1、干预期2结束时的时间范围（%）。在第1期和第2期期间，治疗组和对照组在时间范围内没有检测到显著的变化。缩写：TAR=时间大于范围，TIR=时间大于范围，TBR=时间低于范围。

结论

短时间高强度和长时间低强度的tVNS与伪刺激治疗相比，并没有改善CGM评估的糖尿病和自主神经病变患者的血糖可变性或目标时间。然而，与对照组相比，8周的tVNS治疗组显著降低了T1D和自主神经病变患者的CV。未来需要更大规模的T1D来证实研究者的迷走神经刺激对血糖控制的影响，并纳入胰岛素剂量治疗效果的数据。

参考文献

声明

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