中秋特刊 | 双侧耳迷走神经刺激缓解围术期疼痛

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/ 2024.09.17

背景

伤害性刺激对中枢自主神经网络的激活可调节下行镇痛通路和自主神经对疼痛的适应性反应。全身性炎症，局部麻醉和全身麻醉会破坏围手术期的自主神经控制，从而破坏控制疼痛和自主神经控制的神经通路。急性围手术期疼痛通过几种并行机制导致发病。防止自主神经失调或恢复自主神经调节可直接限制疼痛，以及通过减少由手术组织创伤后细胞损伤引发的全身炎症来限制疼痛。激活动脉血压反射（围手术期常见的功能障碍）可减轻实验模型中的疼痛，并与人类的低痛感相关。因此，动脉血压反射的中枢和传出（迷走神经）成分可能会减轻创伤大手术后的疼痛，这可能可以缓解阿片类药物处方的不良影响。

使用经皮耳迷走神经调控的自主神经调节可能可以减轻病理性疼痛，但在诱发性疼痛模型中观察到的效果不太一致。值得注意的是，专门研究急性疼痛与自主神经调节之间相关性的干预性研究很少。经皮耳神经调控可能通过多种机制发挥镇痛作用，包括减少炎症、皮质下调节蓝斑-去甲肾上腺素能信号传导以及激活5-羟色胺能和内啡肽能镇痛通路。

本研究使用无创的耳迷走神经刺激对人类受试者进行的概念验证研究，为恢复或最大程度减少围手术期自主神经失调提供了一种可行的、易行的方法，由此对急性疼痛产生潜在影响。然而，目前还缺乏针对非心脏手术前后急性创伤性疼痛的随机对照试验。本研究报告了一项2b期研究，验证以下假设：双侧的经耳神经刺激(transauricular nerve stimulation，TAN)通过自主神经调节减轻疼痛、发病率或两者，该调节作用的假设由 TAN 前后心率变异性的连续变化进行量化验证。

方法（双侧耳迷走刺激）

图1.研究假设。该图描述了(i)随机化和干预分配，(ii)伪刺激与真刺激，(iii)解释变量（心脏迷走神经张力，通过心率变异性测量），以及(iv)临床结果（主要结果为疼痛；次要结果包括术后发病率测量）。POMS：术后发病率调查。

图2.研究干预。经皮耳刺激方案（每天上午9时至11时进行）。在0分钟和50分钟时记录视觉模拟评分。心电图监测记录整个50分钟的心率（HR）；基线心率从0到10分钟（10分钟），恢复期心率从40到50分钟（10分钟）。在10至40分钟（30分钟）期间进行模拟或真刺激。心率变异性随后通过分析RR间期离线计算。

课题特征

从2021年6月22日到2022年6月22日，对125名因上肢或下肢创伤性骨折需要紧急ORIF骨科手术的患者进行了资格评估（图3)。其中，27人因不符合纳入标准而被排除在外，12人拒绝参加（图2)。其余86例患者被随机分配接受TAN真刺激（n=43）或伪刺激（n=43）（图3)。随机分组后，所有86例患者均在手术前接受了干预，大部分在全身麻醉和区域/局部麻醉进行术中镇痛。手术后，7例患者（4例伪刺激，3例TAN真刺激）不愿意或无法参加，或重新安排了术后护理。

图3.研究注册。CONSORT图说明了参加经皮刺激迷走神经增强（VATS，Vagal Augmentation with Transcutaneous Stimulation）研究的参与者流程，详细说明了主要（n=79）和次要分析（n=86）中包括的疼痛强度视觉模拟评分变化的参与者人数。

主要结果：手术后疼痛评分

TAN真刺激后平均VAS降低了19毫米（95%CI：12-26），而TAN伪刺激后平均VAS降低了10毫米（95%CI：3-17）（P=0.023;图4，其中还包括对缺失数据的敏感度分析）。

图4.手术后24小时、TAN真刺激和伪刺激前后的疼痛强度。小提琴图显示手术后TAN伪刺激或真刺激前10分钟和之后10分钟VAS之间的差异。阴影区域描述了满足最小临床重要差异（MCID，minimal clinically important difference）要求的变化（减少，如灰色区域所示）。

次要结局

视觉模拟评分的最小临床重要差异

手术后，TAN真刺激影响31/40（77.5%）的患者报告VAS>10mm的最小临床重要减少，而接受TAN的患者为15/39（38.4%）（比值比5.51[2.06–14.73];P=0.001）。手术前，TAN真刺激影响23/43（53.5%）的患者报告VAS减少>10mm，而接受TAN伪刺激的患者为17/43（39.5%）（比值比1.76[0.75–4.14];P=0.196)。手术后，干预前的疼痛强度不会影响TAN的效果。

术后发病率和阿片类药物需求

TAN伪刺激和TAN真刺激后并发症数量相似。手术前，25/43（58.1%）随机分配到TAN伪刺激组的参与者接受阿片类药物镇痛，而30/43（69.8%）随机分配TAN组。第一次干预后至手术当天吗啡当量的TAN真刺激和TAN伪刺激之间的平均差异为362毫克（-128至852）。手术后约24小时，吗啡当量TAN真刺激和TAN伪刺激之间的平均差异为64毫克（-51至180）

不良事件

TAN组有6例不良事件，而TAN伪刺激组仅有2例，其中7/8不良事件是由于连接刺激导线的耳屏部位的皮肤过敏。另一个不良事件是头痛。未发生严重不良事件。

TAN对心脏自主神经调节的影响

时域测量：在TAN期间，用于自主神经分析的Holter数据捕获率100%。对于时域测量，TAN真刺激组和伪刺激组术后平均R-R间期均较短（表3)。TAN真刺激使心率的标准差每分钟增加0.22次(−1)（0.02–0.42），相比之下，TAN伪刺激后没有变化（0.13[-0.08至0.33]）。TAN对RMSSD和SDNN的影响相似，两者在手术后均较低（RMSSD下降8ms[4–11]; SDNN下降了7ms[4–10]）。较高的最小临床重要差异值与表明心率变异性得到保留或提高的时域测量值独立相关。

所有数据均以n（%）表示;中位数（IQR， inter-quartile range，四分位数范围）。AR，parametric autoregressive，参数自回归建模;RMSSD，root mean square of successive differences between normal heart beats，正常心跳之间连续差值的均方根;RR，pulse interval，脉搏间期;SDHR，standard deviation of heart rate，心率标准差;SDNN，standard deviation of NN intervals，NN区间的标准差。

结论

这项2b期围手术期研究表明：无创耳廓迷走神经调控在减轻急性疼痛，同时调控自主神经活动。从机理上讲，自主神经的变化对疼痛的感知有良好的调节作用。优化疼痛控制与预防新的或额外的多重疾病密切相关。经皮耳神经刺激是一种新型、无创、低成本的镇痛干预措施，可为大规模患者的疼痛和疾病自我管理提供了潜力。

参考文献

声明

最新VNS文献

1.Feasibility and effectiveness of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) in awake mice

清醒小鼠经皮耳迷走神经刺激 （taVNS） 的可行性和有效性

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cns.70043

2.Effects of auricular vagus nerve stimulation and electrical earlobe stimulation on motor-evoked potential changes induced by paired associative stimulation

耳廓迷走神经刺激和耳垂电刺激对配对联想刺激诱发的运动诱发电位变化的影响

https://biomaglaboratory.fi/wp-content/uploads/2024_Haakana_Piia_Effects-of-auricular-vagus-nerve-stimulation-and-electrical-earlobe-stimulation-on__Eur-J-of-Neuroscience.pdf

3.Effect of Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation on Conditioned Pain Modulation in Trigeminal Neuralgia Patients

经皮耳迷走神经刺激对三叉神经痛患者条件性疼痛调节的影响

https://link.springer.com/article/10.1007/s40122-024-00654-x

4.One-year seizure freedom and quality of life in patients with drug-resistant epilepsy receiving adjunctive vagus nerve stimulation in Japan

日本接受辅助迷走神经刺激的耐药性癫痫患者一年无癫痫发作和生活质量

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/epi4.13025