Nature子刊：迷走神经刺激触发“神经止血带”或可用于创伤快速止血

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/ 2024.08.08

血友病A中凝血因子VIII的缺乏会破坏凝血并延长出血时间。虽然目前的主要治疗方法是注射凝血因子 VIII浓缩物，但抑制剂抗体通常使这些浓缩物无效。由于临床证据表明迷走神经电刺激可加速凝血来减少出血，而不会诱发全身性血栓形成，因此推断它可能会减少血友病A的出血。使用两种不同的雄性小鼠的出血和血栓形成模型，发现迷走神经刺激可绕过血友病A的因子VIII缺乏症，减少出血并加速凝血。迷走神经刺激作用于脾脏产生乙酰胆碱的T淋巴细胞和血小板上的α7烟碱乙酰胆碱受体 （α7nAChR），增加钙摄取并促进α颗粒的释放。脾切除术或T细胞基因缺失或α7nAChR可消除雄性小鼠血小板活化、血栓形成和出血的迷走神经控制。迷走神经刺激作为凝血障碍和手术或创伤性出血的治疗值得更进一步的临床研究。

迷走神经刺激可减少血友病小鼠的出血

为了研究血友病A中的迷走神经刺激，研究者利用了因子VIII基因的靶向突变导致蛋白质产生缺陷的因子VIII-剔除（ factor VIII-knockout，F8KO）小鼠。为了验证出血模型，研究者测量了F8KO小鼠的循环因子VIII活性，发现与野生型对照动物相比显著降低（图1）。然后，在尾部横断导致不受控制的动脉出血之前对F8KO小鼠给予重组因子VIII浓缩物（一种临床血友病A疗法），并记录到与载体治疗相比，失血量显著减少了64%（图 1）。与因子VIII治疗相比，对F8KO小鼠进行5分钟的迷走神经电刺激与假刺激相比，可显着减少75%的血液流失（图1）。为了确定迷走神经刺激是否加速了F8KO小鼠的血栓形成，使用了氯化铁诱导的颈动脉内皮损伤模型，该模型量化了血小板活化和血栓沉积，与野生型对照相比，观察到F8KO小鼠颈动脉闭塞的时间明显更长（图1）。事实上，F8KO小鼠在受伤后都没有血管完全闭塞（图1）。然而，在迷走神经刺激后，F8KO小鼠颈动脉闭塞的时间显著减少，并且与野生型动物相似（图1）。由于迷走神经支配肝脏产生因子VIII，研究者想知道迷走神经刺激是否会增加因子VIII合成来使F8KO小鼠的凝块形成正常化(24)，然而，结果表明，与假刺激相比，迷走神经刺激不会增加全身因子VIII活性（图 1）。然后，分析了肺切片在尾部损伤后是否有全身性高凝状态的迹象。与假刺激相比，接受迷走神经刺激的小鼠表现出正常的组织结构，没有动脉血栓、肺泡充血或与血栓栓塞相关的出血证据（图1f，g）。这些发现共同表明，迷走神经刺激可减少血友病A小鼠的血液流失并加速局部血凝块的形成，而不会增加全身因子VIII活性或诱导肺血栓形成。

a 野生型和VIII因子缺陷（F8KO）血友病A小鼠的循环因子VIII活性。数据以平均± s.e.m.表示。每组假刺激（n = 7）和VNS（n = 7）小鼠。

之前的研究表明，迷走神经刺激可抑制循环中性粒细胞迁移到外周炎症部位，并降低CD11b的表达，CD11b是一种对细胞粘附和趋化性很重要的β（2）-整合素，但仅存在完整脾脏的情况下。因此推断迷走神经刺激通过靶向脾脏中的循环血小板来调节外周止血。接下来，在尾部横断术之前进行了脾切除术或假脾切除术，没有观察到脾切除和假脾切除动物之间的出血时间差异（图1）。迷走神经刺激显著减少假脾切除术后小鼠的出血时间，但不能控制脾切除动物的出血（图2a）。

a. C57BL6/J小鼠进行脾切除术或假脾切除术，然后在尾横断术前进行迷走神经刺激或假刺激。数据以平均± s.e.m.表示。每组假SPX+假 VNS（n = 7），假SPX+VNS（n = 6），SPX+假 VNS （n = 9），SPX+VNS（n = 8） 小鼠。**P = 0.009 与假脾切除术组的假手术相比。p = 0.15 VNS与SPX 后的假手术。

迷走神经刺激通过 α7nAChR 控制出血

接下来，研究者研究了α7nAChR缺陷（α7KO）小鼠的尾部出血。没有观察到α7KO和野生型同窝小鼠之间的出血时间差异（图1）。与假刺激相比，迷走神经刺激显著减少了野生型小鼠的尾部出血时间，但未能控制α7KO小鼠的出血（图1）。然后研究了α7KO小鼠颈动脉损伤后的血栓形成。α7KO小鼠和野生型小鼠之间的血管闭塞时间没有差异（图1）。与假刺激相比，迷走神经刺激显著减少了野生型动物的闭塞时间，但未能减少α7KO小鼠的闭塞时间（图1）。这些发现共同表明，迷走神经刺激通过一种需要α7nAChR的机制加速血栓形成并减少出血。

a. C57BL6/J 小鼠在收获循环血小板以测量基础胞质钙摄取之前接受迷走神经刺激或假刺激。数据以平均± s.e.m.表示。每组假（n = 5）和VNS（n = 6）小鼠。

迷走神经刺激增强α颗粒释放

损伤后血小板活化的特征是细胞内α颗粒与质膜融合，释放血栓形成原蛋白，包括P-选择素，活性初级纤维蛋白原受体GPIIb/IIIa的构象变化，促进交叉连接和聚集，以及磷脂酰丝氨酸膜表达增加，促进凝血酶原复合物形成和凝块形成。研究表明，迷走神经刺激需要T淋巴细胞和α7nAChR以增强血小板活化，迷走神经刺激可能选择性地促进凝血酶介导的α颗粒释放。

迷走神经刺激加速局部血栓形成

在血管损伤部位，循环血小板的募集和随后的活化支持局部凝血酶的产生，而局部凝血酶的产生对于纤维蛋白沉积、稳定发育中的血栓和止血至关重要。为了确定迷走神经引发的血小板是否足以改善止血，研究者对未受伤的小鼠进行了迷走神经刺激，并将循环血小板转移到接受尾部横切的幼稚动物中。观察到与从假刺激动物中接受血小板的小鼠相比，用来自刺激小鼠的血小板重建的小鼠具有显著更短的出血时间（图1）。未受伤供体小鼠的全血细胞计数显示循环血小板或其他血细胞计数没有显著差异，表明迷走神经刺激不会增加绝对血小板数量（表1）。考虑到迷走神经刺激加速颈动脉血栓形成和凝血酶的产生是该损伤模型的标志，通过测量凝血酶-抗凝血酶（TAT）复合物浓度来评估尾部出血期间凝血酶的产生。与假刺激相比，迷走神经刺激可显著增加尾部横断部位的局部TAT水平（图1）。研究者没有观察到迷走神经刺激和假刺激之间循环TAT水平的差异（图3i）。与血友病A小鼠类似，受伤的野生型动物在迷走神经刺激后表现出正常的肺结构，没有血栓栓塞的证据（图3i，k）。

迷走神经电刺激利用脾脏中分泌乙酰胆碱的 ChATT 淋巴细胞，通过 α7nAChR 依赖性机制刺激血小板钙摄取和 α 颗粒分泌。迷走神经刺激启动循环血小板，增加局部凝血酶的产生，从而加速凝血并减少组织损伤部位的出血。

参考文献

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