文献速递 | 经皮耳迷走神经刺激改善子痫前期诱导的胎盘滋养细胞的凋亡

点击蓝字，关注我们

/ 2024.06.21

1.Effects of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on cortical excitability in healthy adults

经皮耳迷走神经刺激对健康成人皮质兴奋性的影响

https://doi.org/10.1016/j.neurom.2024.05.004

2.Characterizing the safety profile of vagus nerve stimulation devices for epilepsy from 21,448 manufacturer and user reports

从 21,448 份制造商和用户报告中表征癫痫迷走神经刺激装置的安全性

https://doi.org/10.3171/2024.3.JNS231942

3.Proof of mechanism investigation of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation through simultaneous measurement of autonomic functions: a randomized controlled trial protocol

通过同时测量自主神经功能进行经皮耳迷走神经刺激的机制研究证明：随机对照试验方案

https://doi.org/10.1186/s13030-024-00311-x

4.Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation ameliorates preeclampsia-induced apoptosis of placental trophoblastic cells via inhibiting the mitochondrial unfolded protein response

经皮耳迷走神经刺激通过抑制线粒体未折叠蛋白反应来改善先兆子痫诱导的胎盘滋养细胞凋亡

https://doi.org/10.1007/s12264-024-01244-9.

5.Enteric neuropathy and the vagus nerve: Therapeutic implications

肠神经病变和迷走神经：治疗意义

https://doi.org/10.1111/nmo.14842

6.Ultrasound-driven piezoelectret-based nanogenerator stimulates vagus nerve for myocardial infarction treatment

超声驱动的压电驻极体纳米发电机刺激迷走神经治疗心肌梗死

https://doi.org/10.1016/j.nanoen.2024.109864

7.Electroencephalogram synchronization measure as a predictive biomarker of Vagus nerve stimulation response in refractory epilepsy: A retrospective study

脑电图同步测量作为难治性癫痫迷走神经刺激反应的预测生物标志物：一项回顾性研究

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0304115

8.Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation improves social deficits through the inhibition of IL-17a signaling in a mouse model of autism

经皮耳迷走神经刺激通过抑制自闭症小鼠模型中的IL-17a信号传导来改善社交缺陷

https://doi.org/10.1007/s10286-024-01042-3

9.Is the vagus nerve the “MVP” in the brain–body axis?

迷走神经是脑-身体轴上的“MVP”吗？

https://doi.org/10.54844/gmiw.2024.0519

10.Opportunities and trends in the study of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation: A review and bibliometric analysis

经皮耳迷走神经刺激研究的机遇与趋势研究进展与文献计量分析

doi：10.3389/fpsyt.2024.1393549

11.Clinical autonomic research vagal parasympathetic activity is modulated by spontaneous seizures in genetic absence epilepsy rats from strasbourg

迷走神经副交感神经活动受斯特拉斯堡遗传性失神癫痫大鼠自发性癫痫发作的调节

http://hdl.handle.net/2078.1/287977

12.Vagus nerve stimulation: Laying the groundwork for predictive network-based computer models

迷走神经刺激：为基于网络的预测性计算机模型奠定基础

https://arxiv.org/pdf/2406.02729

先兆子痫是一种严重的产科并发症，目前这种疾病缺乏有效的预防方法。最近的研究已确定经皮耳迷走神经刺激 （transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）是子痫前期的潜在新型非药物治疗方式。在这项研究中，我们研究了taVNS是否通过活性氧化物（Reactive Oxygen Species，ROS）诱导的UPR(mt)抑制胎盘滋养细胞的凋亡。结果表明，taVNS促进了乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）的释放。ACh 通过抑制线粒体ROS （mitochondrial ROS，mtROS） 的形成来降低未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response，UPR^mt）的表达，可能是通过3型毒蕈碱乙酰胆碱受体（Type 3 Muscarinic Acetylcholine Receptor，M3AChR）。这减少了促凋亡蛋白（裂解的半胱天冬酶-3、NF-κB-p65 和细胞色素 C）的释放，并有助于保持线粒体的形态和功能完整性，从而减少胎盘滋养细胞的凋亡，改善胎盘功能，缓解先兆子痫。我们的研究揭示了子痫前期的潜在病理生理机制。UPR^mt的深入表征对于开发针对线粒体功能的子痫前期更有效的治疗策略至关重要。

taVNS对RUPP诱导的血压、炎症因子和胎盘形态的影响

代表性的血压测量值如图1A所示。在GD20上，与正常妊娠（NP）大鼠相比，RUPP大鼠的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）均升高，但RUPP大鼠的taVNS降低。为了评估 taVNS 的有效性，对 GD14、GD17 和 GD20 监测了 SBP 和 DBP。RUPP后MAP显著升高，但taVNS部分恢复（图1B).

taVNS 对 RUPP 诱导的血压、炎症因子和胎盘形态的影响。妊娠日 （GD） 的代表性 SBP 和 DBP 发现 20.B GD14、G17 和 GD20 的平均动脉压 （MAP）。C-D胎盘组织中TNFα和IL-6的水平。E 胎盘重量。F 胎盘组织的组织病理学图像。比例尺，50μm。胎盘组织的G TEM显微照片（原始放大倍率30,000）。比例尺，500 nm。数据表示为 SEM 的平均值± n = 6，*P < 0.05，**P < 0.01 vs RUPP 组。

检测了胎盘组织中炎症因子（TNFα和IL-6）的水平。如图1C-D所示，RUPP显著增加胎盘组织中TNF-α和IL-6的产生。taVNS干预改善了TNF-α和IL-6的过量产生。

接下来研究了taVNS对胎盘结构和形态的影响。如图1E所示，RUPP组的胎盘重量明显低于NP组，但这一结果被taVNS逆转。随后检查了胎盘组织的病理变化（图1）。海绵滋养层（S）和迷路层（L）是大鼠胎盘的主要成分。组织病理学检查显示，RUPP胎盘S层较大，已侵入L层; taVNS治疗导致这些变化在不同程度上恢复。此外，胎盘滋养层细胞具有完整的形态和核质区别。相比之下，RUPP组显示出明显的细胞凋亡和细胞质液泡的形成。taVNS干预挽救了细胞凋亡和形态学变化。透射电镜分析显示，NP组染色质结构正常，线粒体丰富。然而，RUPP组的滋养层细胞显示线粒体面积增加，表明线粒体肿胀和嵴紊乱。taVNS治疗减轻了RUPP诱导的线粒体肿胀（图1）这些结果表明，taVNS可以改善RUPP诱导的妊娠高血压并保留胎盘形态。

taVNS对RUPP后ACh浓度及其内源性受体的影响

图A-D总结了胎盘中 ACh 浓度的变化。在GD20上，taVNS组胎盘中的ACh浓度增加了约890ng/g，而NP组为446ng/g。taVNS组胎盘ACh浓度显著高于NP组和RUPP组。3型毒蕈碱乙酰胆碱受体（M3AChR）在介导ACh的抗炎作用中起着重要作用。因此，我们确定了taVNS对胎盘中M3AChR表达的影响。免疫荧光（图2E-F）和蛋白质印迹（图2G）结果显示，taVNS处理显著提高了M3AChR的蛋白表达。

taVNS对RUPP后内源性ACh浓度及其受体的影响。质谱法：全离子色谱图。B 选择性响应监测数据。C 质谱法提取离子色谱图。D ACh浓度的定量分析。E M3AChR的免疫荧光染色。比例尺，50 nm。F 免疫荧光数据的定量分析。G Western blot测定法测定不同处理后胎盘组织中M3AChR的蛋白表达。GAPDH被用作内部控制。数据表示为 SEM ±平均值，n = 3，*P < 0.05，** P< 0.01 vs RUPP 组。

taVNS对RUPP诱导的胎盘ROS、UPR^mt和线粒体依赖性凋亡信号的影响

先前的实验证明了RUPP后胎盘组织中线粒体损伤的证据。由于线粒体是产生 ROS 的主要部位，因此我们检查了胎盘中ROS的产生。如图所示。3RUPP组的A-B、ROS水平显著升高，但在taVNS治疗后显著降低。

taVNS 对 RUPP 诱导的胎盘 ROS、UPR^mt和线粒体依赖性凋亡信号的影响。ROS的免疫荧光染色。比例尺，50μm。B ROS免疫荧光数据的定量分析。C Western blot 测定不同处理后胎盘组织中 HSP70、LONP1、裂解半胱天冬酶-3、NF-κB-p65 和细胞色素 C 的蛋白表达。GAPDH被用作内部控制。D CK7 和 HSP70 的免疫荧光染色。比例尺，10μm。数据以 SEM 的平均±值表示，n = 3，*P < 0.05，**P < 0.01 与 RUPP 组相比。

taVNS对胎盘滋养层细胞对子痫前期损伤的潜在保护作用示意图。taVNS可以促进ACh的释放。ACh 抑制 mtROS 的形成并下调UPR^mt，表面上是通过 M3AChR。因此，ACh 减少促凋亡蛋白（裂解的半胱天冬酶-3、NF-κB-p65 和细胞色素 C）的释放并保持线粒体结构和功能完整性，从而减少胎盘滋养层凋亡、改善胎盘功能并缓解先兆子痫。

总之，发现taVNS促进ACh的释放。ACh进一步抑制mtROS的产生，抑制UPR^mt，保持线粒体超微结构和功能完整性，从而防止缺氧诱导的线粒体依赖性细胞凋亡。ACh对胎盘滋养细胞的有益作用可能是通过M3AChR介导的。UPR^mt可能在先兆子痫的病理生理学中发挥重要作用，需要进一步深入研究以揭示UPR^mt的复杂性。这将有助于开发针对线粒体功能的更有效的先兆子痫治疗策略。