文献速递 |迷走神经调控改善认知功能障碍的机制和临床研究

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/ 2024.03.08

背景：迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）因其抗癫痫、抗抑郁和促认知作用而引起了人们的广泛关注。已经有人提出，经皮耳VNS（ transcutaneous auricular VNS，taVNS）可以帮助智力障碍，但支持这一观点的临床前数据有限。

目的：开发一种用于小鼠的taVNS装置，并测试其在幼鼠和智力障碍小鼠模型中的记忆性能的有效性。

方法：采用CD-1小鼠和脆性X综合征模型Fmr1敲除（Fmr1 knockout，Fmr1KO）来评估taVNS在新型物体识别记忆性能中的影响。（图2A）

结果：我们发现atVNS显著改善了幼鼠的记忆持久性。值得注意的是，taVNS在Fmr1KO模型中，在正常化物体识别记忆缺陷方面是有效的。

结论：我们的数据显示，taVNS改善了幼鼠和智力障碍模型的记忆持久性，并支持进一步利用临床前小鼠模型的研究。

图1：实验性的设计 (A) taVNS原型的设计和尺寸。(B)真实taVNS和假手术条件下的耳廓内电刺激部位（顶部面板），以及真实taVNS条件下的电极位置的细节（底部面板）。(C)在v型迷宫中进行的新物体识别记忆测试的不同阶段（顶视图）。熟悉阶段后立即进行电刺激，48小时后评估记忆表现，以测量幼鼠的物体识别记忆持久性改善，24小时后脆性X综合征的Fmr1KO模型。

图2A：不同实验组的识别指数值显示，atVNS条件在48 h时物体识别记忆性能显著改善（atVNS = 0.37 ± 0.05；Sham = 0.19 ± 0.03，p = 0.01；

无刺激 = 0.21 ± 0.05，p = 0.03），而假条件复制了未接受任何电刺激的小鼠的识别指标数据（Sham = 0.19 ± 0.03；无刺激 = 0.21 ± 0.05，p = 0.84）。图2B：在记忆测试阶段，总体探索没有观察到差异。

背景：世界上每年有990万例痴呆症新病例。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）向痴呆的短期转化率为20%-40%，但5-10年的长期转化率为60%-100%。预防或延长轻度认知障碍发展为痴呆的时间尤为重要。耳针疗法和迷走神经刺激都能有效改善认知功能。然而，目前还没有双盲随机临床试验支持经皮耳电刺激对MCI患者的有效性。

方法：本随机对照试验涉及年龄在55~75岁的MCI患者。患者随机分为经皮耳迷走神经刺激组（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）组和假手术taVNS组。taVNS组刺激两个耳穴，分布在迷走神经上的心脏（concha，CO15）和肾脏（CO10）。而在假taVNS组，刺激另外两个耳穴，包括肘关节（舟状窝，SF3）和肩关节（SF4,5），它们在迷走神经分布之外。主要结果是蒙特利尔认知评估基础，Montreal cognitive assessment-basic，MOCA-B。次要结果包括听觉语言学习测试-华山版本（auditory verbal learning test-HuaShan version，AVLT-H）、形状轨迹试验A&B（shape trails test A&B，STT-A&B）、动物通量试验（ animal fluence test，AFT）、波士顿命名测试（Boston naming test，BNT）、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、快速眼动睡眠行为障碍筛查问卷（rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionnaire，RBDSQ）、Epworth睡意量表（ Epworth sleepiness scale，ESS）和功能活动问卷（functional activities questionnaire，FAQ）。这些结果测量是在24周后的基线时进行的。

结果：干预24周后，拟对52例患者的资料进行分析。干预后，taVNS组与sham taVNS组的MoCA-B总分差异有统计学意义（p = 0.033 < 0.05）。taVNS组与干预前相比，干预后MOCA-B总分显著升高（p < 0.001）。对于N5和N7，taVNS组AVLT-H的两个子指标与干预前相比，干预后N5和N7均显著升高（ps<均为0.001）。在STTB方面，taVNS组与干预前相比，干预后STTB显著降低（p = 0.016）。对于BNT，taVNS组与干预前相比，干预后BNT显著增加（p < 0.001）。taVNS组与干预前相比，干预后PSQI、RBDSQ、ESS和FAQ均显著下降（p = 0.002、0.025、< 0.001、0.006）。taVNS组1例患者有鼓膜穿孔病史，报告有轻度不良反应，taVNS终止后1周消失。taVNS干预可有效提高MoCA-B、N5、N7的总分。